Иммунопатогенез и современная терапия гриппа

Иммунопатогенез и современная терапия гриппа 05.06.2013

Иммунопатогенез и современная терапия гриппа

Этиология респираторных инфекций полиморфна. Более 200 различных представителей 4 семейств РНК-содержащих вирусов (ортомиксо-, парамик-со-, короно-, пикорнавирусы) и 2 семейств ДНК-вирусов (адено- и герпесвирусы) вызывают ОРВИ, которые всегда сопровождаются воспалением различных отделов респираторного тракта и синдро-мально проявляются риносинуситом, фарингитом, ларингитом, трахеобронхитом, обострением бронхиальной астмы или ХОБЛ (табл. 1). Нередко регистрируются вирусно-вирусные или вирусно-бактериальные ассоциации, результатом чего может явиться угнетение факторов местной и общей защиты с развитием осложнений (бактериальные суперинфекции).

Вирусы гриппа, поражая различные органы и системы, в среднем у 5% больных вызывают тяжелые гипертоксические формы. Летальность при гриппе среди госпитализированных больных, несмотря на определенные успехи интенсивной терапии, остается достаточно высокой (от 0,6 до 2,5%).

Наиболее часто течение гриппа и ОРЗ осложняет острая пневмония, которая регистрируется у 2-17% всех больных гриппом и у 15-46,3% среди госпитализированных больных. Острые (внебольничные) пневмонии отягощают и удлиняют течение гриппа и являются основной причиной инвалидизации и смерти больных [18].

Способность вирусов гриппа к антигенной изменчивости определяет высокую восприимчивость населения и основные эпидемиологические особенности этой инфекции: повсеместное распространение, короткие интервалы между эпидемиями (1-2 года для гриппа А и 2-4 — для В), вовлечение в эпидемический процесс всех возрастных групп [3,14]. Отсутствие специфического иммунитета к шифтовым вариантам вируса гриппа типа А приводит к быстрому распространению инфекции с увеличением числа тяжелых форм заболевания и летальных исходов, что и наблюдалось во время пандемии гриппа осенью 2009 года, обусловленной вирусом A(H1N1)v.

Эпидемии гриппа сопровождаются повышением среднего уровня заболеваемости и смертности от соматических болезней, которая составляет 30 случаев на 1 млн. населения, причем около 50% избыточной смертности приходится на сердечно-сосудистые заболевания и 15-20 % - на болезни легких и злокачественные новообразования [16]. Грипп справедливо считается одним из важных факторов, влияющих на здоровье населения. В течение 2-3 месяцев после окончания эпидемии избыточная (дополнительная) смертность от гриппа в группах риска составляет от 104 (с заболеваниями сердечно-сосудистой системы) до 870 на 100 тыс. пациентов, имеющих в анамнезе хронические сочетанные заболевания сердца и легких (World Healf Organisation, 2008 (www.who.org).

Ежегодные эпидемии гриппа, широкое распространение других ОРВИ, осложнения в виде пневмоний, нередко имеющих склонность к затяжному течению, наличие стойких остаточных изменений после перенесенной пневмонии, поражение нервной системы, тяжелое течение и высокая летальность пациентов от гриппа типа А (высокопатогенный вирус гриппа птиц A(H5N|), пандемический вирус гриппа A(H[N])v) — все это определяет важную медико-социальную значимость проблемы гриппа и ОРЗ для практического здравоохранения России, а также обусловливает необходимость диспансерного наблюдения и реабилитации данной группы больных [17,18].

В 2009 году ВОЗ объявила о пандемии гриппа, обусловленной новым вариантом вируса гриппа А(Н N )v. Признаки гриппозной пандемии:

• весенне-летняя первичная волна;

• отсутствие популяционного иммунитета;

• поражение всех возрастных групп населения;

• повышение заболеваемости в 3-4 раза в сравнении с текущими эпидемиями;

• повышение частоты клинически тяжелых форм инфекции, осложненных пневмониями;

• увеличение смертности в 5-10 раз;

• вытеснение вируса-предшественника;

• глобальное распространение в течение 1-2 лет. В результате обследования больных гриппом в период с июня по декабрь 2009 г. по 49 опорным A(H)N])v не обладал детерминантами высокой патогенное™, которые имелись у вируса гриппа птиц A(H5N1), и поэтому не являлся высокопатогенным, при этом высокая контагиозность вируса А(Н N )v была обусловлена отсутствием протективных титров (1:40 и выше) антител у большинства людей [14]. Пандемический штамм A(HJN1)v обладает высокой тропностью к эпителию бронхов и бронхиол. В Санкт-Петербурге осенью 2009 года зарегистрировано 1553 случая заболеваний гриппом A(H1N1) v, в том числе у 526 детей до 18 лет. Среди больных с подтвержденным гриппом А(Н N )v было 83,6% молодых людей до 40 лет. Группами высокого риска заболевания и летального исхода вследствие гриппа являются:

• дети в возрасте до 1 года;

• пациенты учреждений длительного ухода;

• дети и взрослые с хроническими заболеваниями дыхательной, сердечно-сосудистой, эндокринной, выделительной систем или гемоглобинопатиями;

• пациенты с иммунодефицитами различного генеза;

• дети и подростки, длительно принимающие аспирин;

• беременные;

• взрослые в возрасте >60 лет;

• лица, имеющие избыточную массу тела.

ИММУНОИАТОГЕНЕЗ ГРИППА

Молекулярно-генетические исследования показали, что в результате множественных мутаций в геноме вируса гриппа А(Н N) возник современный пандемический вариант вируса гриппа А(Н N ), который обладает низкой иммуногенной активностью, свежие выделенные изоляты вируса взаимодействуют только с эритроцитами млекопитающих (человека 0 [1] группы и морских свинок). Позже выяснили значительно более сложную генную структуру нового вируса гриппа А(Н N). В его состав входят гены, полученные из 4 различных источников:

• гены свиного гриппа, поражающего свиней Северной Америки;

• гены свиного гриппа, поражающего свиней Европы и Азии;

• гены птичьего гриппа;

• гены сезонного гриппа людей.

Это дало основание специалистам назвать его четырежды реассортантным вирусом. Ключевую роль в патогенности вирусов гриппа играют практически все гены и кодирующиеся ими вирус-специфические белки. Это гемагглютинин, белок М2, NS-1, белок PB1-F2. Особого внимания заслуживает гемагглютинин. Изменения его структуры составляют основу ускользания вирусов гриппа от специфического иммунного ответа, а как рецептор-свя-зывающему белку, ему принадлежат 2 ключевых свойства: способность распознавать клеточный рецептор и определять способность вируса к преодолению межвидового барьера, а распознавание рецептора нейраминидазы определяет способность вируса к проникновению в клетки и развитию в них репродуктивного процесса. Неструктурный белок NS-1 локализуется в ядре, контролирует вирусные мРНК, антагонист интерферона 1 типа, РВ1-F2 (виропорин) индуцирует апоптоз [23].

Ранние цитокиновые реакции (РЦР) на вирусные инфекции лежат в основе естественного иммунитета [12,13]. Классическим примером РЦР является выработка интерферонов (ИФН) сразу после инфицирования клеток. Начало внутриклеточной репродукции вирусов сопровождается не только образованием ИФН, а также последующим разрушением вирусных геномных РНК и мРНК, связанных с действием 2'-5'-олигоаденилсинтетазы, приводящей к активации эндонуклеазы (RNA-аза L). Активированная протеинкиназа фосфорилирует а-субъединицу фактора инициации трансляции eIF-2, после чего блокируется синтез вирусных белков. Вследствие этого происходит подавление репродукции широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусов в результате прямого внутриклеточного антивирусного действия. РЦР развиваются последовательно с учетом этапов вирусного инфицирования клеток.

РЦР на 1-м этапе вирусного инфицирования. ИФН-а/в (ИФН 1-го типа) активируют естественные киллеры (ЕК) и цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ). Вследствие этого на 1 этапе вирусного инфицирования локально (во входных воротах инфекции) происходят взаимосвязанные события: внутриклеточная ингибиция ИФН репродукции вирусов; удаление с помощью ЕК и ЦТЛ инфициро­ванного материала; защита незараженных клеток вновь синтезированным ИФН.

РЦР на 2-м этапе вирусного инфицирования

В части случаев бывает достаточно этих местных реакций для предотвращения дальнейшего развития инфекции. Однако при массивном заражении, пониженной иммунобиологической резистентности, ИФН-дефиците, действии других неблагоприятных факторов (экология, стрессы, хронические заболевания и др.) развивается острая или хрони­ческая инфекция, что сопровождается продукцией каскада ранних цитокинов, активацией CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов с последующим развитием Т- и В-опосредованного иммунного ответа. При этом помимо ИФН-а/в синтезируются другие ранние цитокины — фактор некроза опухоли(ФНО) и ИФН-у (ИФН 2-го типа), образуются интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-15, ИЛ-18, а также трансформирующий фактор роста (ТФР). При возможной вариабельности РЦР с учетом вида вирусов неизменно синтезируются ИФН-а/в, что рассматривается как характерный признак вирусного инфицирования [12,13,34].

Следует отметить, что ИФН-а/в дают ряд т.н. непротивовирусных эффектов: лейкопению, лимфаденопатию, миграцию ядросодержащих клеток из красной пульпы в белую пульпу селезенки, т.е. происходит перераспределение клеток для последующих иммунорегуляторных эффектов [4,15,34]. Указанные выше цитокины продуцируются моноцитами/макрофагами, ЕК, полиморфноядерными лейкоцитами, клетками различных органов и тканей (табл. 2).

К цитокинам с прямым противовирусным действием относятся ИФН-а/в и ФНО, которые продуцируются ЕК-клетками. ФНО усиливает зивисимую от ИЛ-12 продукцию ИФН-у. Эффекторные механизмы 2-го этапа РЦР: продукция ИФН-а/в; активация ЕК и ЦТЛ-клеток; продукция ИФН-у; перераспределение лимфоцитов; экспрессия генов ИЛ-1, ФНО; каскадная активация продукции других цитокинов [12]. Эти механизмы активации врожденного иммунитета в ответ на вирусную инфекцию кардинально отличаются от реакций организма на другие патогены. ФНО и ИФН-у активируют макрофаги, которые участвуют в противовирусной защите. При прогрессировании вирусной инфекции происходит регуляция генов, отвечающих за синтез ИЛ-12, что прямо связано с продукцией ИФН-у [12].

Если инфекционный процесс развивается дальше, то продолжается активация неспецифических компонентов иммунной системы — экспрессия генов рецепторов цитокинов, перераспределение иммунокомпетентных клеток, увеличение цитолитической активности ЦТЛ и продукции ИФН-у, индукция пролиферации ЕК и CD8 Т-клеток памяти. Следует напомнить, что ИФН-а/в оказывают не только прямое противовирусное действие, но и запускают реакции специфического иммунитета, контролируют развитие иммунного ответа ТЫ типа и, в конечном итоге, обеспечивают активацию Т-клеточного противовирусного иммунитета. В то же время важен баланс между ИФН-а/р и провоспалительными цитокинами (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а), ибо выраженная локальная провоспалительная реакция играет важную роль в диссеминации вирусной инфекции. Таким образом, вирусы гриппа оказывают супрессивное действие на клеточный иммунитет и систему интерферонов (ИФН-де-фицит). Знание начальных (инициальных) механизмов развития патологического процесса при вирусных инфекциях во многом помогает врачу своевременно назначить достаточную комплексную терапию гриппа [4,12,19,20].

Показано, что выраженность интоксикации в острый период гриппа A(HlNl)v сопровождается высокой концентрацией ФНО-а, ИЛ-10, РАИЛ (антагонист рецептора ИЛ-1) и снижением показателя ИНФ-у в сыворотке крови. Продолжительность интоксикации при гриппе имела прямую корреляционную связь с концентрацией ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, РАИЛ, ИЛ-10 и обратную от ИЛ-ip. Продолжительность катарального синдрома имела прямую корреляционную связь с концентрацией РАИЛ и обратную с ИЛ-1в [7,8].

В отличие от неосложненного гриппа, при развитии пневмонии отмечается более выраженная (р<0,01) реакция цитокинов в сыворотке крови. Это касается концентрации ФНО-а (в 87,1% у лиц с пневмонией против 34,4% случаев при ее отсутствии), ИЛ-6 (в 77,4% у лиц с пневмонией против 1,6%), РАИЛ (в 100,0% у лиц с пневмонией против 47,5%), а также снижение содержания ИНФ-у и ИНФ-а. Установлена прямая корреляция продолжительности рентгенологических изменений в легких с концентрацией ФНО-а, ИЛ-8 и ИЛ-1в в сыворотке крови [8].

Нашими исследованиями, а также в работах других авторов показано, что тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРЗ протекают с развитием транзиторной Т-клеточной иммуносупрессии, снижением функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, наличием интерферонового дефицита, повышенным образованием активных форм кислорода (АФК) и накоплением продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), развитием сенсибилизации лейкоцитов к бактериальным и вирусным антигенам [3,4,15,19,21].

Нередко, особенно при тяжелом гриппе, отмечаются лейкопения, лимфопения и нейтропения, наиболее выраженные в конце 1-й недели болезни. Даже при неосложненном гриппе возможна транзиторная Т-клеточная супрессия в течение 3-4 недель. Это во многом определяет возможность развития бактериальных осложнений, обострения хронических сопутствующих заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, затяжного течения инфекции и персистенции респираторных вирусов. Развитие гриппозной инфекции может идти по пути, указанному на рисунке 1.

Необходимо подчеркнуть, что АФК, нарушая баланс между протеазами и антипротеазами, вмешиваются в процесс эндогенного контроля протеолитического процессинга вируса гриппа и являются, по всей видимости, одним из запускающих факторов развития гриппозной инфекции. Из сказанного следует, что при развитии патологии вирусного генеза вмешательство в инфекционно-воспалительный процесс с помощью экзогенных ингибиторов протеолиза несет две функциональные нагрузки — уменьшение инфекционности внеклеточного вируса и предохранение легочной ткани от деструктивного воздействия избыточного количества эндогенных протеиназ.

В последние годы доказана длительная бессимптомная перисистенция вируса гриппа А в организме человека [15,18]. Использование нами (совместно с проф. АА. Сомининой) современных методов молекулярной биологии (полимеразная цепная реакция) и иммуноферментной тест-системы с моноклональными антителами 1С6 к НП вируса гриппа А позволили выявлять антигены сезонного вируса гриппа A(H1N1) в лейкоцитах крови и носовых секретах от 3-х недель до 1,5-3-х месяцев [21]. Эти данные позволили сделать нам два важных вывода. Во-первых, больные острой гриппозной инфекцией эпидемиологически опасны не 7-8 дней (как считают некоторые врачи), а не менее 2-3 недель. Во-вторых, результаты исследований обосновывают пересмотр нашей прежней тактики назначения ремантадина в первые 2-3 дня болезни. Считаем возможным использование у таких больных противогриппозных препаратов (ремантадин, тамифлю, рибавиринин и др.) не только в первые дни, но и в период разгара заболевания (в более поздние сроки болезни) совместно с другими препаратами, обладающими противовирусной и иммуномодулирующей активностью, патогенетическими средствами [18,31].

Новый вирус гриппа A(H]N1) распространяется по планете, может обмениваться генетической информацией с вирусами сезонного и птичьего гриппа. Возникшая мутация, может значительно повысить его патогенные свойства и сделать мутантный штамм более агрессивным с возникновением тяжелых форм инфекции, увеличением числа летальных исходов. Пандемия «испанки», с очень высокой смертностью, сначала также была безобидной, не вызывала тревог, а затем, начиная с августа 1918 года, она стала смертоносной и нет никакой гарантии, что нынешняя ситуация не будет столь же трагичной [22].

КЛИНИКА ГРИППА A(H1N1)

В Санкт-Петербурге в 2009 г. зарегистрировано 23835 случаев гриппа и 1405719 случаев других ОРВИ, при этом отмечалось два эпидемических подъема заболеваемости гриппом — зимнее-весенний (сезонный грипп) и осеннее-зимний (пандемический грипп). Общая заболеваемость и заболеваемость среди детей и взрослых по отдельности во время эпидемии пандемического гриппа превысила этот показатель в 1,5 раза по сравнению с весной 2009 г., однако летальность существенно возросла [3,14].

В период наблюдения (весна и осень 2009 г., весна 2010 г.) среди госпитализированных больных преобладали пациенты со среднетяжелыми формами заболевания. Тяжелую форму инфекции достоверно чаще (р<0,05) наблюдали у пациентов с гриппом, осложненным пневмонией, во время пандемии —25,8% (осень 2009г) и в постпандемическом периоде - 32,5% случаев (весна 2010г), в отличие от периода сезонного гриппа 2,6% случаев (весна 2009г) [7].

Осенью 2009 года клиническая симптоматика гриппа, обусловленного пандемическим вирусом типа A(H1N1)v, отличалась от сезонного гриппа (весна 2009 г.), более тяжелым течением, частым развитием гипертермической реакции и отечно-геморрагического синдрома, большей частотой развития осложнений в виде пневмоний, дыхательной недостаточности, вплоть до отека легких (геморрагическая пневмония), а также отека мозга у отдельных больных, боли в животе и кратковременной диареи, как проявления интоксикационного синдрома (табл. 3).

Важным для клинической практики был анализ первых результатов лечения тяжелых взрослых больных гриппом A/H1N1/v осенью 2009 г. в СПб клинической инфекционной больнице № 30 имени СП. Боткина (1400 коек, 2 отделения ОРИТ на 24 койки). В октябре-ноябре 2009 г. поступило 1689 больных с диагнозом грипп. Грипп A(H1N1)v подтвержден у 583 больных (31,8%). Тяжелое течение гриппа было у 83 больных (4,9%) от общего числа больных гриппом), которые лечились в ОРИТ. Из 106 беременных 14 были госпитализированы в ОРИТ (13,2%).

Из 83 пациентов умерли 16, в т.ч. одна беременная (19,2% от числа тяжелых больных, или 2,74% от числа больных с гриппом A(H1N1|)v [27]. При тяжелом гриппе с развитием вирусной пневмонии на фоне стандартной терапии выявляется более высокая интенсивность репликации вируса и длительное (7-10 дней и более) выявление вируса в носоглоточной слизи и бронхиальном содержимом. Это обосновывает увеличение дозы противовирусных препаратов и удлинение курса лечения до 10 дней [3]. Проведенный сравнительный анализ основных характеристик пациентов, с тяжелой формой пандемического гриппа A(H1N1)v, выживших (п=23) и умерших (п=16), выявил ряд различий в клинической симптоматике заболеваний. Практически у всех умерших пациентов — 93,8% (15 из 16) случаев было массивное двустороннее поражение легких, в отличие от 39,1% (9 из 23) у выживших больных. Все пациенты поступали с выраженными симптомами интоксикации в основном в виде резкой слабости. Возбуждение регистрировали достоверно чаще (р<0,05) при летальном исходе — 62,5% (10 из 16) против 43,5% (10 из 23) у выживших пациентов. У каждого третьего пациента наблюдался геморрагический синдром, статистически значимо (р<0,05) более выраженный у умерших пациентов. Кровохарканье регистрировалось в 31,3% (5 из 16) случаев при летальном исходе, против 8,7% (2 из 23) у выживших пациентов, желудочное кровотечение у 25% (4 из 16) умерших пациентов, у выживших — не было. ДВС-синдром регистрировался в 12,5% случаев у умерших (2 из 16), у выживших больных отсутствовал. В структуре диспептического синдрома при летальном исходе жидкий стул отмечался в 25,0% (4 из 16) против 8,7% (2 из 23) при благоприятном исходе [7].

Основные причины тяжелого и осложненного течения гриппа. Объективные:

• высокая вирулентность и пневмотропность вируса А/Н1N1/v;

• угнетение иммунитета (отсутствие). Субъективные:

• поздние обращаемость и госпитализация;

• отсутствие эффективной противовирусной терапии, особенно в начале заболевания;

• сложность ранней клинической диагностики гриппозного поражения легких.

Осложнения гриппа. Осложнения острого периода (поражение вирусом эндотелия):

• специфическое гриппозное геморрагическое поражение легких с интерстициальным отеком («пневмония»);

• миопатия, энцефалопатия; миокардиодистрофия; гепато-, нефропатия.

Осложнения, связанные со снижением иммунитета:

• вирусно-бактериальные и бактериальные пневмонии

• отит, тубоотит, синуситы;

• обострение хронических инфекционных заболеваний;

• декомпенсация хронических соматических заболеваний.

Осложнения, связанные с извоашением иммунитета и аутоиммунной его перестройкой (при гриппе В):

• синдром Рея (энцефалопатия, гепатопатия);

• менингит, менингоэнцефалит;

• полирадикулонейропатия, синдром Гийена-Барре;

• аутоиммунный миокардит.

Необходимо выделять пациентов группы риска по развитию осложнений гриппа и ОРВИ, имеющих в анамнезе вторичную иммунологическую недостаточность (ВИН). Синдром ВИН характеризуется склонностью к упорно текущим инфекционно-воспалительным процессам, рецидивами, развитием осложнений. Это часто и длительно болеющие взрослые и дети, пожилые люди с отягощенным анамнезом. При лечении отмечается неэффективность стандартной терапии, преобладание в качестве возбудителей оппортунистических или условно-патогенных микроорганизмов, нередко резистентных к противовирусным препаратам и антибиотикам [9,29]. У них, как правило, уже имеются или быстро развивается ВИН, усугубляющие течение и исход ОРВИ.

Так, при обследовании часто и длительно болеющих детей (ЧДБ) в период клинического благополучия и при отсутствии признаков ОРВИ выявляются изменения в межклеточном взаимодействии элементов иммунной системы: у 62% снижение субпопуляций лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD20), в 23-40% случаев встречаются сочетанные изменения в системах Т- и В-звеньях иммунитета. Повышено содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4), а также цитокинов, участвующих в хронизации процессов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8), что сопровождается снижением клеточной цитотоксичности, дисиммуноглобулинемией, повышением уровня клеток, экспрессирующих рецепторы, индуцирующие апоптоз. Отмечается недостаточность резервных возможностей интерфероногенеза: у 36% детей сочетанное снижение продукции ИФН-а/в, у 40% — снижен синтез ИФН-у [32]. Иными словами, у ЧДБ даже в период клинической ремиссии основного заболевания сохраняются иммунологические предпосылки для рецидива болезни.

Важно отметить, что у взрослых и детей в 25-30% случаев встречаются микст-вирусные инфекции респираторного тракта [11,18,19, 28,29]. Так, у 9% взрослых больных гриппом отмечали рецидивы простого герпеса. Доказано, что грипп А и адено-вирусная инфекция могут быть кофактором активации герпетической инфекции (ГИ). Чаще активация латентной ГИ отмечалась у лиц старше 35 лет, причем у этих больных клинические проявления герпеса были более выражены и продолжительны. Активация латентной ГИ обусловлена выраженной Т-клеточной супрессией и снижением функциональной активности натуральных киллеров, а также других иммунокомпетентных клеток. Вирусы гриппа А оказывали более выраженное иммуно-депрессивное действие, чем аденовирусы и ВПГ-1 [18,19]. В организованных коллективах доля ОРВИ смешанной этиологии в неэпидемический период может достигать 60%.

У ЧДБ, имеющих транзиторные дефекты антиинфекционной резистентности, маркеры ГИ обнаруживаются также с высокой частотой, причем преимущественно в виде ассоциаций вирусов, в составе которых преобладают цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6). Клетки эпителия слизистой оболочки носо- и ротоглотки часто являются мишенями герпесвирусов, что приводит к нарушению их защитных функций и к активации микрофлоры ротовой полости и развитию патологических процессов [24]. Цитомегаловирусная (ЦМВИ) и вирусная инфекция Эпштейна-Барр (ВЭБИ) у детей раннего и дошкольного возраста могут протекать с поражением дыхательных путей без типичного синдрома инфекционного мононуклеоза, преимущественно в виде смешанной инфекции. Для детей с подтверждённой ЦМВИ характерна ранняя регистрация начала частых ОРЗ, наличие стойкого лимфоцитоза в анамнезе. При ВЭБИ (особенно в форме микст-ГИ) характерна большая частота регистрации перенесённого инфекционного мононуклеоза и острого тонзиллита в анамнезе, более выраженный лимфопролиферативный синдром.

Для пациентов, обследованных в острый период заболевания, характерен ранний дебют острых респираторных инфекций, которые, по данным анамнеза, протекали с преимущественным поражением нижних отделов респираторного тракта (обструктивный бронхит (40,82%), в том числе, рецидивирующий (26,53%), пневмония (30,61%)), а также воспалительные изменения в гемограмме. У детей, обследованных в период клинической ремиссии, в анамнезе чаще отмечали длительный субфебрилитет (р<0,05) и инфекционный мононуклеоз (р<0,001), преимущественное поражением верхних отделов респираторного тракта при эпизодах ОРЗ и наличие очагов хронической инфекции (аденоидит (54,29%), острый тонзиллит (40,00%), в том числе, повторный (20,29%)), а также лимфомоноцитоз в анамнезе и лимфоцитоз на момент обследования [2,6,24].

При обследовании ЧДБ с респираторной патологией в период клинической ремиссии для решения вопроса о необходимости назначения противовирусной терапии следует обращать внимание на выраженность изменений гемограммы (лимфомо-ноцитоза) и анамнез пациента (наличие перенесенного инфекционного мононуклеоза, после которого участились эпизоды ОРЗ, наличие рецидивирующих заболеваний верхних или нижних дыхательных путей), а также на выявленные маркеры активной инфекции. При обнаружении вирусов только в слюне на фоне полного благополучия, отсутствии противовирусных антител острой фазы, даже при наличии умеренного (незначительного) лимфомо-ноцитоза в гемограмме, назначение противовирусной терапии будет преждевременным. Следует обследовать такого пациента спустя 3 и более месяцев, либо во время эпизода острой респираторной инфекции. При выявлении антител острой фазы и/ или вирусов в биосубстратах и наличии выраженного моноцитоза в гемограмме, назначение противовирусной терапии обосновано [24].

Развитие синдрома послевирусной астении (СПА) после перенесенных инфекционных заболеваний, в том числе и гриппа, связано с действием биологического агента, в частности, длительная персистенция вирусов, является основной причиной развития СПА. Наличие вирусемии приводит к инфицированию макрофагов и других субпопуляций лимфоцитов, которые надолго становятся носителями вируса, что ведет к развитию иммунодепрессии. Не следует отвергать значение метаболических сдвигов в организме после перенесения вирусной инфекции [3].

Постгриппозный астенический синдром развивается у 65% больных в течение 1-1,5 месяцев от начала инфекции и может сохраняться в течение 3-4 месяцев. Длительность этого синдрома зависит, вероятно, от вида персистирующего вируса, состояния макроорганизма и его иммунной системы, а также качества предшествующей терапии.

Клиническая картина СПА полиморфна, но ведущими симптомами являются усталость и эмоциональные нарушения, чувство разбитости при физической нагрузке. Неврологическая симптоматика при СПА включает в себя нарушения чувствительности, вегетативные расстройства и миалгии. Часто больных беспокоят гиперестезии по типу «носков и перчаток», субфебрильное повышение температуры тела и потливость. Возможны психические расстройства [1,18].

ТЕРАПИЯ ГРИППА

В период эпидемий гриппа, особенно вызванных новыми разновидностями вирусов, регистрируется значительное число больных тяжелыми и осложненными формами заболевания, что требует своевременного проведения комплекса организационно-противоэпидемических, профилактических и экстренных лечебных мероприятий. Бесспорно, имеет большое значение разумная тактика врача на догоспитальном этапе, когда важно правильно оценить состояние больного, а также как можно раньше выделить ведущие (или ведущий) клинические синдромы, определяющие тяжелое течение болезни. Это позволит оказать рациональную медицинскую помощь (начать проведение патогенетической терапии) и своевременно госпитализировать больного в стационар [17,18,31].

Больные с тяжелыми формами гриппозной инфекции должны госпитализироваться в специальные палаты или отделения интенсивной терапии и реанимации, в которых обеспечивается постоянное врачебное наблюдение и техническое слежение за функциональным состоянием жизненно важных органов (определение показателей газов крови и кислотно-щелочного состояния, гематокрита, электролитов, сахара и мочевины, свертывающей и противосвертывающей систем крови, центрального венозного давления и объема циркулирующей крови), а также вирусологическое, серологическое, бактериологическое, рентгенологическое и электрокардиографическое исследования.

Лечение больных тяжелыми формами гриппа и ОРЗ представляет определенные трудности: помимо противогриппозных препаратов (ремантадин, тамифлю, реленза), специфических иммуноглобулинов (противогриппозный донорский гаммагло-булин, человеческий донорский иммуноглобулин), препаратов интерферонов, антибиотиков, гормо­нов, оно включает ряд других патогенетических средств, действие которых направлено на коррекцию нарушенных функций организма [12,13,18].

В острый период заболевания необходимо применять прямые ингибиторы репликации, уменьшая тем самым виремию. После купирования острых явлений и виремии возможно использование индукторов интерферонов для стимуляции процессов активации иммунитета и сероконверсии. Особое внимание уделялось раннему использованию в комплексной терапии тяжелых и крайне тяжелых форм гриппа препаратов с антипротеазной и антиоксидантной активностью, а также средств и методов лечения, повышающих иммунобиологическую резистентность организма.

При лечении больных гриппом и другими ОРВИ необходимо учитывать полиэтиологич-ность ОРВИ, которые вызываются более 200 ДНК-и РНК-содержащими вирусами, наличие микст-инфекций и осложненных форм заболеваний, резистентность вирусов к базовым противовирусным химиопрепаратам, возможность развития ВИН, которая отягощает течение и исход ОРВИ. При этом терапевтический эффект сохраняется на фоне приема препарата только в отношении респираторных вирусов и не оказывает иммуномодулирующего действия (а вирусы гриппа вызывают иммуносупрессию), возможны побочные токсические эффекты [3,19]. Поэтому в комплексной терапии гриппа и других ОРВИ обосновано использование препаратов с бифункциональной активностью — противовирусной и иммуномодулирующей [3,14,19,25,26].

При выборе лекарственного средства врачу необходимо учитывать свойства, которыми должен обладать противовирусный препарат (табл. 4):

• широкий спектр противовирусного действия (активны против РНК- и ДНК-вирусов, т.к. часты микстинфекции);

• эффективность в любую фазу заболевания;

• безопасность (возможность назначать детям раннего возраста);

• удобство приёма.

Всем этим требованиям отвечает Гроприносин.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ГРИППА И ОРВИ

По современным представлениям индукторы интерферонов (ИИ) — вещества природного или синтетического происхождения, способные индуцировать в организме человека продукцию эндогенного интерферона. Помимо противовирусного (этиотропного) действия ИИ, как сами ИФН, обладают высокой иммуномодулирующей активностью, что позволяет отнести их к бифункциональным препаратам нового поколения универсально широкого спектра действия [12].

ИИ способны формировать продолжительную резистентность организма (недели) к вирусам после их введения. В отличие от препаратов рекомбинантного ИФН индукторы его синтеза обладают рядом преимуществ:

1. при введении ИИ образуется эндогенный ИФН, не обладающий антигенностью;

2. активность индуцированного ИФН контроли­руется на разных стадиях проведения сигналов, что предупреждает проявление побочных эффектов, типичных при кумуляции

рекомбинантного ИФН;

3. они лишены побочных эффектов рекомбинантных ИФН;

4. однократное введение ИИ обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенного ИФН.

В комплексной терапии среднетяжелых и тяжелых (осложненных) форм гриппа A(H1N1)v МЗиСР России рекомендовал сочетанное использование специфических противогриппозных средств (ремантадин, тамифлю) с индукторами интерферонов (табл. 5).

Применение препаратов с разнонаправленными механизмами действия обеспечивает синергидный эффект, снижает риск формирования резистентных штаммов вирусов [12,18].

В ряде случаев клинические особенности течения заболеваний обосновывают необходимость использования иммунотропных препаратов для профилактики и лечения респираторных инфекций. Большую часть среди пациентов, требующих комплексной фармакотерапии, составляют люди, подверженные частым заболеваниям преимущественно верхних дыхательных путей. В таких случаях отмечается персистенция патогенов в носоглотке, дисбиоз слизистых, частое использование антибактериальных препаратов в анамнезе и, как следствие, риск развития резистентности.

Частые эпизоды инфекционных обострений (4 и более в год) при хронических заболеваниях дыхательных путей (хронический бронхит, ХОБЛ) являются не только проявлением основного заболевания, но и могут служить клиническим маркером снижения иммунологической резистентности, особенно в случаях тяжелого течения (ХОБЛ, бронхиальная астма — БА), требующего терапии системными стероидами. Более того, хроническая персистирующая инфекция в сочетании с иммуносупрессивной терапией способствуют развитию ВИН. Так, некоторые ДНК-вирусы, в частности аденовирусы, могут встраиваться в клетку макроорганизма и вызывать латентное течение инфекции. Обнаружение ДНК респираторно-синтициального вируса и повышение уровня маркеров воспаления

ассоциируются со снижением уровня функциональных показателей при ХОБЛ, что подтверждает связь между персистирующей инфекцией и прогрессированием заболевания, поэтому при лечении следует учитывать возможность хронической респираторно-синтициальной вирусной инфекции. До 80% обострений БА, связанных с инфекционными эпизодами, приходится на риновирусы. Больные БА с частыми обострениями имеют более тяжелое течение заболевания и нуждаются в более интенсивной базисной терапии для достижения контроля БА. В лечении таких пациентов для предотвращения обострений должны использоваться все возможные средства.

Гроприносин (Inosinum pranobexum) — иммуностимулирующий препарат с противовирусной активностью. Эффективность комплекса опреде¬ляется присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов [35,38]. Гроприносин сочетает в себе свойства универсального иммуномодулятора с прямой противовирусной активностью в отношении широко спектра ДНК- и РНК-вирусов (грипп, парагрипп, риновирусы и аденовирусы, вирусы простого герпеса, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза).

Механизм противовирусного действия Гроприносина. Комплекс Инозин Пранобекс, связываясь с рибосомами зараженной вирусом клетки, вызывает изменения их конфигурации. Клеточная РНК получает преимущества перед вирусной РНК в конкуренции за места связывания на рибосомах. Вирусная РНК транслируется неправильно или образуется не транслируемая вирусная РНК. В итоге подавляется репликация вируса, а сниженная скорость транскрипции РНК лимфоцитов повышается. Иными словами, Гроприносин обладает двойным механизмом противовирусного действия: подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов и активирует противовирусный иммунитет.

Иммуномодулирующий эффект при использовании Гроприносина проявляется активацией системы комплемента, синтеза эндогенного ИФН и усилением гуморального иммунного ответа (повышает синтез антител). При наличии вторичного клеточного иммунодефицита проявляется тимозиноподобное действие препарата: усиление дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов, регуляция соотношения субпопуляций хелперных и супрессорных клеток, повышение функциональной активности Т-лимфоцитов и синтеза интерлей-кина-2, активация естественных киллеров и фагоцитоза.

Доказана высокая безопасность Гроприносина. Он не вызывает передозировку и гиперстимуляцию иммунитета (обеспечивает физиологичный иммунный ответ). Препарат не токсичен, хорошо переносится даже при длительных курсах терапии. Совместим с антибиотиками, интерферонами и другими лекарственными препаратами. Поэтому назначение

Гроприносина возможно без каких-либо специальных иммунологических исследований. Его можно включать в схему лечения, основываясь на клинической симптоматике и применять у пациентов всех возрастных групп (у детей с 2-х лет).

Экспериментально показана высокая эффективность Гроприносина в отношении вирусов гриппа типа А (снижал репродукцию вирусов на 3-4 lg ТЦПД 50/0,2 при обработке монослоя инфицированных клеток по профилактической схеме (за 24 часа до заражения). Выявлена умеренная активность Гроприносина в отношении вирусов гриппа типа В. В работе использовали сезонный (вирусы гриппа A(H1N1, H3N2) и пандемический (Н1) штаммы вирусов гриппа А [33].

Способ применения и дозы. Препарат выпускается в таблетках по 500 мг (можно делить). Назначают перорально после еды через равные промежутки времени (8 или 6 часов) 3-4 раза в сутки. Для лечения гриппа и других ОРВИ взрослым назначают в сутки по 50 мг/кг массы тела (обычно по 2 таблетки 3 раза в день) в течение 5-7 дней. Профилактика: по 2 таблетки 3 раза в сутки — 3 раза в неделю в течение 4 недель. Детям от 2 до 12 лет суточная доза 50 мг/кг массы тела, в среднем 1 таблетка на 10 кг/массы тела 3 раза в день в течение 5-7 дней.

Успех в лечении ОРВИ и гриппа определяется минимальной длительностью течения заболевания (и, как следствие, сокращением временной утраты трудоспособности), минимальной выраженностью симптомов и отсутствием осложнений. Клинический опыт показывает, что чем раньше начато лечение, тем выше его эффективность.

При гриппе, ОРВИ, остром или обострении хронического бронхита прием Гроприносина начинают при появлении первых признаков заболевания: недомогание, кашель, насморк. При раннем начале лечения болезнь протекает легче и в более короткие сроки, даже в случае позднего начала лечения (на 2-й - 3-й день заболевания) снижается вероятность развития осложнений.

Важные результаты опубликованы на основании метаанализа, посвященного оценке эффективности вспомогательной иммунотерапии. Инозин пранобекс (ИП) назначали 2534 детям и взрослым, имеющим нарушения в иммунной системе и рецидивирующие ОРВИ, а также здоровым добровольцам [11]. Применяли аналоги ИП — Гроприносин или Изопринозин. Эффективность лечебно-профилактической иммунотерапии оценивали, сравнивая с показателями плацебо у 74 и традиционного лечения у 275 больных. Установлено снижение частоты новых эпизодов ОРВИ у пациентов после курса ИП, особенно у лиц с иммунодефицитом и ЧДБ детей, с отягощенным преморбидным фоном, а также сокращение длительности и тяжести ОРВИ у пациентов, леченных ИП.

Оценка результатов постмаркетингового клинического исследования эффективности ИП в терапии ОРВИ у детей проводилась путем обработки карт наблюдения за характером течения заболевания у 2503 пациентов, получавших или не получавших (192 человека) ИП [28,29]. Изучение ИП проводилось силами 121 врача в 13 городах РФ. Согласно данным Л.В. Осидак и соавт. [29], применение ИП у детей в возрасте от 1 года до 18 лет, включая контингент ЧДБ, получавшие ИП (в суточной дозе 50 мг/кг массы тела) с целью лечения и последующей профилактики повторных эпизодов ОРВИ, способствовало сокращению продолжительности практически всех симптомов заболевания, в том числе температурной реакции, интоксикации и катаральных явлений в носоглотке (табл. 6). При этом продолжительность эпизодов ОРВИ не превышала 6-8 дней у 64-70% детей, принимавших ИП, что существенно превосходит аналогичный показатель у детей контрольной группы (4-25%).

В аналогичной по принципу работе с меньшим количеством детей Н.С. Парамонова и О.А. Волкова [30] также показали профилактическую эффективность ИП в отношении снижения частоты и продолжительности эпизодов ОРВИ. После применения ИП число детей, перенесших первичные и повторные эпизоды ОРВИ, уменьшилось в 3,5 раза по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе. Авторы считают, что подтверждением лечебно-профилактической эффективности ИП является сравнительно более легкое течение ОРВИ, снижение в 3-4 раза частоты развития таких осложнений, как острый бронхит, пневмония и отит.

Проведя сравнительные клинические и углубленные иммунологические исследования у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями, получивших лечение ИП, Golebiowska-Wawrzyniak М. et al. [36] подтверждают такие выводы российских ученых, как сокращение частоты эпизодов рецидивов респираторных инфекции на 81,2%, по сравнению с показателями до применения ИП. При этом форма тяжести ОРВИ стала более легкой на 60,3%, продолжительность эпизодов ОРВИ сократилась на 88,2%, а так называемый общий индекс клинических симптомов снизился на 72,5%, по сравнению с аналогичными показателями до применения ИП. Авторам удалось сократить частоту применения антибиотиков у детей на 93,5%, а других неантибактериальных препаратов — на 78,3%.

Буцель А.Ч. [5] включил в исследование 27 больных (10,8%), у которых на фоне ОРВИ развилась ангина, в том числе 18 детей в возрасте от 5 до 16 лет и 9 взрослых больных от 20 до 35 лет (1-я группа). Во 2-ю группу вошли 20 больных ангиной бактериальной этиологии, среди которых 4 ребенка и 16 взрослых. Всем больным 1-й группы назначали Гроприносин в возрастной дозировке в течение 5-7 дней. Наиболее эффективно назначение препарата в первые сутки заболевания. При этом интенсивность головной боли у этих больных значительно уменьшалась, проявления ринофарингита были сглажены. У больных с катаральной ангиной температура тела через 2-3 дня от начала заболевания нормализовалась. Таким образом, использование Гроприносина способствует более благоприятному течению ОРВИ и, по-видимому, может профилактировать развитие ангин [5].

Таким образом, применение Гроприносина обеспечивает быструю локализацию очагов инфекции, вследствие чего уменьшается инфекционная нагрузка на организм, облегчаются симптомы заболевания, снижается риск развития осложнений, реинфекций и суперинфекций, а также уменьшается потребность в антибактериальных и противовоспалительных препаратах. Хорошая сочетаемость с основными лекарственными средствами обусловливает клиническую эффективность и позволяет рекомендовать Гроприносин как для монотерапии, так и в схемах комплексного лечения респираторных вирусных инфекциях у взрослых и детей.

В заключение необходимо подчеркнуть, что клиническая характеристика основных синдромов у больных с тяжелыми формами гриппа и выделение ведущего (или ведущих) синдрома с одной стороны, и изучение молекулярных механизмов развития гриппозной инфекции — с другой, должны являться определяющими в поиске новых подходов к лечению гриппа. Такой подход представляется единственно верным и перспективным, он позволит предложить эффективные пути и схемы терапии гриппа, а также новые группы лекарственных средств на основе целенаправленного, а не эмпирического скрининга.

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ:

1. WHO. Acute respiratory infections: the forgotten pandemic. Bulletin WHO 1998;76(l):101-03.

2. Астенические состояния. Пособие для врачей (коллектив авторов).-Санкт-Петербург. ВМе-дА.- 2003.-63С.

3. Бабаченко И.В., Левина А.С., Седенко О.В. и др. Возрастные особенности и оптимизация диагностики хронических герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей // Детские инфекции. - 2010. - №3. - С. 7-10.

4. Беляева Т.В., Исаков В.А., Рахманова А.Г. и др. Грипп A(H1N1) Калифорния («свиной грипп»). Клиника, диагностика, этиология. Методичес¬кие рекомендации для врачей. Санкт-Петер¬бург. 2009.- 87с.

5. Букринская А.Г., Жданов В.М. «Молекулярные основы патогенности вирусов.»(М.: Изд-во Ме-дицина) 255 с, 1991.

6. Буцель А.Ч. Клиническое обоснование применения лекарственного средства «Гроприносин» в лечении больных ангиной на фоне острой респираторной вирусной инфекции.//Медицина.-2007.-№ 2.-С.40-41.

7. Вершинина Е.Н., Иванова В.В., Говорова Л.В. Терапевтическая коррекция при респираторных заболеваниях у детей с герпесвирусным инфицированием. СПб. 2007.- 22с.

8. Волощук Л.В. Оценка эффективности включения цитокинсодержащих препаратов в терапию гриппа и гриппоподобных заболеваний. Автореф. канд. дисс. СПб..2012.-23 с.

9. Горностаев Ю.А. Иммуномодулирующая терапия у пациентов с неспецифическими инфекционно-воспалительными процессами в легких.// Consilium Medicum. Т. 12, № 11, 20Ю.-С.1-7.Горностаев Ю.А. Иммуномодулирующая терапия у пациентов с неспецифическими инфекционно-воспалительными процессами в легких.// Consilium Medicum. Т. 12, № 11, 2010.-С.1-7.

10. Давидовская Е.И. Рациональная фармакотерапия респираторных вирусных инфекций. // Мед. новости. 2006. - № 12.-С.1-5.

11. Елисеева М.Ю., Царев В.Н., Масихи К.Н. и др. Вспомогательная иммунотерапия у пациентов с иммунодефицитом и часто болеющих детей. //Справочник поликлинического врача. 2010. № 9.-С.1-8.

12. Ершов Ф. И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭО-ТАР-Медиа. 2005.-356с.

13. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. Справочник (2-е издание). М.: ГЭОТАР-Медиа. 2006.-311С.

14. Жданов К.В., Львов Н.И., Мальцев О.В. и др. Грипп A(H1N1) /California/04/2009: эпидемиология, клиническая картина и этиотропная терапия. //Terra Medica. 20Ю.-№ 4.-СЗ-8.

15. Зуев В.А. «Медленные вирусные инфекции че¬ловека и животных.» (М.: Изд-во Медицина) 250 с, 1988. Иванников Ю.Г., Жуков А.О., Пар-сагашвили Е.З. Смертность от гриппа, ОРЗ и острой пневмонии как один из факторов, определяющих здоровье населения // Вестн.РАМН.-1994.- №9.- С.44-48.

16. Исаков В.А., Шаманова М.Г., Чепик Е.Б. и др. Современные подходы к лечению тяжелых форм гриппа.// Вестник РАМН 9: 10-13,1993.

17. Исаков В.А. Тяжелые формы гриппа (клиника и система этапного лечения).- Автореф. докт. дисс- СПб.,1996-460.

18. Исаков В.А. Клинико-патогенетические аспекты тяжелого гриппа. //Аллергол.и иммунол. М.: 2002. Т.З, N1.-C.136-144.

19. Исаков В.А. Терапия тяжелого гриппа . //Там же. С.385-389.

20. Киселев О.И., Исаков В.А., Шаронов Б.П., Сухинин В.П. Патогенез тяжелых форм гриппа. Вест. РАМН. 1994; 9: 32-36.

21. Киселев О.И. Пути эволюции вирусов гриппа типа А: роль белка NS-1 в патогенности. // Грипп и гриппоподобные инфекции, включая особоопасные формы гриппозной инфекции. Фундаментальные и прикладные аспекты изучения. Бюллетень проблемной комиссии.-Санкт-Петербург.-2008.С.49-63.

22. Киселев О.И., Малый В.П., Зарубаев В.В. и др. Гриппа A/H1N1 как типичная эмерджентная инфекция (вирусологические, клинико-эпидегмиологические особенности, вопросы терапии и профилактики). С.-Петербург-Харьков-Ужгород. 2009.-43с.

23. Мельник О.В., Бабаченко И.В., Левина А.С. Роль вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса в поражении респираторного тракта часто болеющих детей // Вопросы практической педиатрии. - 2011. - Том 6. - №3. - С. 23-29.

24. Методические рекомендации «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа A(H1N1) для взрослых». (МЗиСР РФ № 24-0/10/1-4053 от 30.06.09).

25. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы. Под ред. P.M. Хаитова. М., 2000.

26. Методические рекомендации по лечению больных тяжелой формой гриппа H1N1 (опыт работы СПб ГУЗ Клинической инфекционной больницы им. С.П.Боткина). / Под ред. А.Г.Рахмановой. СПб. 2009.-26 с.

27. Осидак Л.В., Еропкин М.Ю., Ерофеева М.К. и соавт. Грипп A(H1N1) 2009 в России. Terra Medica nova. 2009; 4-5: 6-9.

28. Осидак Л.В., Дриневский В.П., Цыбалова Л.М. и др. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей./под ред Л.В.Осидак.- 2-е изд., доп.-СПб.: ИнформМед, 2010. - 216 с.

29. Парамонова Н.С., Волкова О.А. Проблемы острых респираторных вирусных заболеваний в педиатрии.// Медицина.2006.-Т.4.-С.66-67.

30. Приказ N 101/46 от 19 апреля 1995г. «О защите населения от гриппа и других острых респираторных заболеваний.»(М.) 90 с, 1995.

31. Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Экстренная неспецифическая профилактика и лечение гриппа и ОРВИ. Лекция для врачей. СПб., 2008.- 40с.

32. Сергиенко Е.Н. Шмелева Н.П., Германенко И.Г., Грибкова Н.В.Грипп у детей: клинико-иммуно-логические особенности и новые возможности терапии. //Мед. новости. 2009. - № 114.-С.1-4.

33. Фундаментальные направления молекулярной медицины: Сб.статей.-СПб.: ООО «Издательство «Росток», 2005.-400с.

34. Darlath W.,Wybran J. Therapeutic experience with the immunostimulator inosine pranobex. Fortschr Med. 1984.4; 102 (37): 932-4.

35. Golebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A. et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex. //Pol Merkur Lekarski. 2005;19(lll):379-82.

Litzman J, Lokaj J, Krejci M. et al. Isoprinosine does not protect against frequent respiratory tract infec¬tions in childhood. //Eur J Pediatr 1999; 158:35-37 


Возврат к списку


#WORK_AREA#