Таргетная терапия заболеваний печени

Таргетная терапия  заболеваний печени 05.09.2013

Таргетная терапия заболеваний печени

            Выбирая лекарственный препарат для лечения заболевания печени, врач должен размышлять о том, каковы конкретные цели его назначения, на какие «мишени» необходимо воздействовать для изменения хода болезни. Другими словами, необходимо стремиться к тому, чтобы выбранная терапия была «таргетной» (от англ. <-target» - мишень).

В этом отношении своеобразной «темной стороной Луны» представляется класс: так называемых гепатопротекторов. Сегодня в некоторых публикациях под общим названием «гепатопротекторы» принято объединять препараты с совершенно различными механизмами действия - противовоспалительным, антифибротическим, метаболическим и т.д. В этой статье мы посчитали необходимым раздельно рассмотреть механизмы действия и сферы применения отдельных препаратов, которые объединяют под общим названием «гепатопротекторы». Наша цель - продемонстрировать принципиальные различия между ними.

Урсодеоксихолевая кислота

В желчи человека доминируют холевая, хенодсоксихолевая и деоксихолевая кислота (перечислены в порядке возрастания их гидрофобпости, детергентного действия

и способности оказывать цитотоксическос действие). Как известно, желчные кислоты включаются в энтерогепатическую циркуляцию, регулируют выведение холестерина с желчью и всасывание жиров в кишечнике.

В условиях холестаза желчные кислоты накапливаются в гепатоцитах и оказывают повреждающее действие, индуцируют некроз и апоптоз клеток печени. Детергентное действие гидрофобных кислот приводит к повреждению липидиого бислоя клеточных мембран,

включая мембраны митохондрий.

Нарушение целостности митохондрий провоцирует попадание цитохрома в цитоплазму и запуск механизма программированной клеточной гибели. Последующее высвобожденис цитокинов и хемокинов приводит к развитию воспаления и фиброза.

Одной из задач лечения холестатических заболеваний печени служит снижение содержания гилрофобных желчных кислот в клетках, поскольку они обладают наиболее

выраженными токсическими эффектами. С этой целью разработаны препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК).

УДХК - гидрофильная желчная кислота, не обладающая цитотоксичсскими свойствами, которая является компонентом медвежьей желчи и применялась еще в древней медицине для лечения болезней желудка, кишечника и печени. В желчи человека УДХК обнаружена в очень низкой концентрации.

При приеме внутрь УДХК всасывается в терминальных отделах тонкой кишки, захватывается гепатоцитами и секретируется в желчь. Обогащение сыворотки крови, печени и

желчи УДХК изменяет количественное соотношение желчных кислот в сторону преобладания более гидрофильных и менее токсичных. Стимулируя процессы гепатобилиарного транспорта (в частности, повышая экспрессию мембранного переносчика MRP2), УДХК способствует выведению гидрофобных кислот и других веществ через каналикулярную мембрану в желчь. Уменьшение степени повреждения клеточных мембран в условиях холестаза способствует проявлению антиапоптотического механизма действия УДХК.

При внутрипеченочном немеханическом холестазе повреждаются механизмы транспорта желчных кислот и других компонентов желчи. Причиной этого служит поражение гепатоцитов под воздействием алкоголя, вирусов гепатита, токсинов, наследственные формы холестаза, аутоиммунные заболевания (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит), вторичный билиарный цирроз печени.

Применение УДХК при первичном билиарном циррозе. УДХК - препарат выбора в лечении первичного билиарного цирроза печени. Помимо перечисленных выше эффектов, при этом заболевании УДХК оказывает также иммуномодулирующее действие: подавляет экспрессию молекул HLA в эпителии желчных протоков, нормализует активность лимфоцитов. Показано, что на ранних стадиях первичного билиарного цирроза печени (стадии 1и II) УДХК препятствует развитию фиброза и прогрессированию болезни. Риск развития варикозного

расширения вен пищевода у больных, принимающих УДХК, достоверно снижен. При первичном билиарном циррозе печени прием УДХК способствует уменьшению кожного зуда, улучшению биохимических показателей крови, улучшению качества жизни, а также позволяет избежать или отсрочить трансплантацию печени. Рекомендуемая суточная доза УДХК составляет 10-25 мг/кг массы тела в сутки.

Применение УДХК при первичном склерозирующем холангите. Приданной патологии прием УДХК приводит к улучшению лабораторных показателей, во многих

случаях - и к существенному улучшению самочувствия и гистологической картины. Терапию следует начинать как можно раньше. Рекомендуемая суточная доза УДХК составляет 10-25 мг/кг массы тела в сутки,

Применение УДХК при аутоиммунном перекрестном синдроме. В данной ситуации УДХК назначается как дополнение к терапии кортикостероидами и азатиоприном в дозе 10-25 мг/кг массы тела в сутки.

Применение УДХК при вирусных гепатитах В и С. В отдельных исследованиях показано, что прием УДХК снижает частоту перехода острого гепатита В в хроническую форму, а также оказывает положительное влияние на биохимические параметры при хронических вирусных гепатитах.

Применение УДХК при неалкогольном стеатогепатите. В отдельных исследованиях показано, что прием УДХК в дозе 13-15 мг/кг массы тела в сутки приводит к снижению уровня трансаминаз в крови и уменьшению выраженности стеатоза по данным гистологического

исследования.

Применение УДХК при алкогольной болезни печени. Показано, что прием УДХК в дозе 10-15 мг/кг массы тела в сутки приводит к снижению уровня алтретамина (гсксаметилмеламин), АЛТ, гамма-глутаминтранспептидазы - ПТ и билирубина в крови, а также сывороточных маркеров фиброза.

УДХК также применяется при холестазе беременных во II и III триместрах, при лекарственном холестазе (в частности, на фоне приема анаболических стероидов), холестатических заболеваниях печени у детей (муковисцидозе), хроническом внутрипеченочном холестазе (синдроме Алажиля, прогрессирующем семейном холестазе I—III типов), врожденной атрезии желчных протоков, холестазе при полном парентеральном питании.

Силимарин и его активный компонент силибинин

Силимарин, содержащийся в различных растениях, но в наибольших количествах - в молочке расторопши пятнистой (Silibum marianum L.), издавна применялся для лечения болезней печени. Силимарин представляет собой смесь флавоноидов, включая силибинины А и

В, изосилибины А и В, силикристины А и В, силидианин и др. Наибольшей биологической активностью обладает силибинин.

Комплекс флавоноидов расторопши обладает многогранным лечебным потенциалом. Механизмы действия силимарина включают стимуляцию синтеза рибосомальной РНК и ее транскрипции, выработку фосфолипидов, уменьшение степени повреждения мембран от свободпорадикального окисления, подавление выработки медиаторов воспаления, блокирование проникновения токсинов, таких, например, как альфа-аманитин, в клетки. Силимарин снижает активность цитохрома Р-450, УДФ- глюкуропозилтрапсферазы. В клинических исследованиях показано, что силимарин повышает активность супероксиддисмутазы клеток крови, уровень глутатиона и глутатионпероксидазы в сыворотке. Таким образом, при заболеваниях печени силимарин может косвенно влиять на состояние других органов.

Силимарин можно применять в составе комплексной терапии при алкогольной болезни печени, вирусном гепатите, токсическом и лекарственном поражении печени:

силибипин в дозе 20-48 мг/кг массы тела в сутки - эффективный антидот при отравлениях ядом бледной поганки (Amanita phalloides).

В одном из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показано, что силимарин в дозе 420 мг/сут улучшает выживаемость больных с алкогольным циррозом печени. При алкогольной болезни печени применение флавоноидов расторопши сопровождалось

улучшением гистологических параметров и протромбинового времени. По данным других исследователей, силимарин улучшает общее состояние больных, уменьшает субъективные жалобы (слабость, ощущение тяжести в правом подреберье, потеря аппетита, рвота, кожный зуд), улучшает показатели печеночных тестов (ACT, АЛТ, ПТ, билирубин) при различных болезнях печени, включая отравления толуеном и ксиленом.

Силимарин характеризуется хорошей переносимостью, однако на сегодяшний день накоплено еше недостаточно сведений о взаимодействии с другими лекарственными средствами.

Флавоноиды расторопши не обладают непосредственным действием против вирусов гепатита, однако способность стимулировать синтез белков, регенераторные процессы в

печени, уменьшать явления воспаления и поддерживать запасы глутатиоиа в клетках может оправдывать применение их как дополнительного средства лечения больных с хроническим вирусным гепатитом.

Следует подчеркнуть, что в качестве основного метода терапии следует отдавать предпочтение препаратам а-интерферона и рибавирина (при отсутствии противопоказаний к их назначению).

В этом году опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению эффекта включения силибина в схему лечения хронического вирусного гепатита С (генотип 1) пегилированным а-интерфероном и рибавирииом. Теоретическим обоснованием такого исследования послужила важная роль реакций перекисного окисления липидов в патогенезе гепатита С. В группе сравнения 16 пациентов получали комбинированную противовирусную терапию в стандартном режиме в сочетании с плацебо в течение первых 3 мес. Исследуемая группа из 16 больных наряду с противовирусными препаратами получала силимарин по 166 мг 2 раза в день в течение первых 3 мес. Наряду со стандартными парамстрами, применяемыми для оценки хода противовирусного лечения, у пациентов изучались показатели окислительного стресса - концентрация малонового диальдегида, активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, каталазы и миелопероксидазы в крови. В группе пациентов, получавших силимарин, наблюдалось быстрое снижение уровня малонового диальдегида, супероксиддисмутазы и повышение активности миелопероксидазы, однако не выявлено преимуществ терапии силимарином в отношении снижения уровня АЛТ и достижения стойкого вирусологического ответа. Отсутствие ожидаемых различий в эффекте лечения между группами исследователи объясняют тем, что пациенты, получавшие силимарин, были старше, и у них исходно отмечались более высокие показатели фиброза печени и показатели окислительного стресса.

С целью повышения биодоступности силибинина создаются препараты, в которых флавоноиды входят в состав липидных комплексов - так называемых фитосом, содержащих силибин-фосфатидилхолин. В составе фитосом флавоноиды лучше абсорбируются в кровь

из просвета кишечника.

В экспериментах на животных изучалось лечебное воздействие силибипина при различных злокачественных опухолях - легких, толстой кишки, ротовой полости, предстательной железы. Получены данные, указывающие на то, что силибинин уменьшает плотность сосудов, кровоснабжающих опухоль, таким образом приостанавливая ее рост и препятствуя метастазированию. Проводятся клинические испытания по изучению силибинина

при раке печени, предстательной железы и толстой кишки.

S-аденозилметионин. S-аденозилметионин (SAM, адеметионин) - вещество, в естественных условиях содержащееся в клетках организма животных и бактерий, играет важную роль в метаболических процессах. SAM был открыт итальянским исследователем G.L CantoniB 1952 г.

В организме SAM образуется из метионина с использованием АТФ при участии фермента S-денозил- метионинсинтетазы. Данное вещество выступает в роли ко-фермента

реакций трансметилирования, транссульфатирования и амино- пропилирования. Метильная группа СН3, прикрепленная к атому серы в составе SAM, обладает высокой химической реактивностью и передается в процессе трансметилирования молекулам-акцепторам.

Насчитывается более 40 реакций, в которых метильная группа переносится от SAM к различным субстратам, таким как нуклеиновые кислоты, белки, липиды. Большая часть

этих реакций относится к анаболическим.

Адеметионии принимает участие в синтезе м-PНK, гормонов и нейро- трансмиттеров, таких как допамин и серотонип. Одним из важных аспектов действия SAM служит повышение антиоксидантпого потенциала в клетках, в частности, стимуляция выработки глутатиона и цистеина. Учитывая высокую метаболическую активность гепатоцитов и высокую скорость образования в них свободных радикалов, наибольшую потребность в SAM даже в физиологических условиях испытывают клетки печени.

В экспериментах показано, что SAM принимает участие в контроле пролиферации и программированной гибели гепатоцитов. Так, в условиях длительно существующего дефицита SAM в клетках печени возрастает скорость их деления и повышается риск развития гепатомы. В неизмененных гепатоцитах адеметионин противодействует процессу апоптоза, а в клетках

гепатоцеллюлярной карциномы, напротив, стимулирует программированную гибель за счет повышения выработки молекулы Bcl-х.

В медицине препараты SAM применяются для лечения депрессии, остеоартрита и заболеваний печени.

Наиболее важной сферой применения препаратов SAM служит алкогольная болезнь печени, при которой адеметионин назначается в качестве антиоксиданта, средства,

стимулирующего метаболические процессы, а также антидепрессанта. Адеметионин способствует коррекции эмоциональных проблем, возникающих у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и облегчает течение абстинентного синдрома.

SAM назначают внутривенно или внутримышечно по 5-10 мл/сут (400-800 мг/сут) на период до 2-3 нед, с последующим переходом на прием внутрь по 800-1600 мг/сут (в 2 приема). Продолжительность курса лечения составляет в среднем 2 мес.

Как и к любому лекарственному средству, к назначению препаратов SAM следует относиться взвешенно, учитывая возможный риск побочных эффектов.

Одним из «подводных камней», характеризующих действие адеметионина в организме, служит его потенциальная способность провоцировать тромбообразование. После отщепления метальной группы SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин. В нормальных условиях в

присутствии витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты происходит восстановление молекулы до SAM. При дефиците данных витаминов восстановления молекулы не происходит и в организме накапливается гомоцистеин. Известно, что избыточное количество гомоцистеина

предрасполагает к развитию атеросклероза, повышает риск сосудистого тромбоза, инфаркта миокарда, инсульта, а также усугубляет повреждение печени.

На фоне применения адеметионина описаны случаи развития маниакальных состояний.

Препараты SAM не следует назначать при азотемии, в первые 6 мес беременности и в период лактации.

Существует предположение о возможном проканцерогенном влиянии адеметионина, так как данное вещество представляет собой слабый ДНК-алкилирующий агент.

Орнитин-аспартат (1_-орнитин-1_-аспартат)

Аминокислоты орнитин и аспартат представляют собой субстраты химических реакций детоксикации и синтеза белка, протекающих в организме. Обе эти аминокислоты включаются в цикл синтеза мочевины, протекающий в митохондриях перипортальных гепатоцитов, - так

называемый орнитиновый цикл. В ходе серии химических реакций молекула токсичного аммиака превращается в нетоксичную мочевину, выводимую почками. Как известно, недостаточная активность орпитинового цикла при болезнях печени приводит к накоплению избытка аммиака и развитию нарушений функций мозга - печеночной энцефалопатии. Поэтому основной сферой применения препаратов орнитина-аспартата служит коррекция проявлений печеночной энцефалопатии. Кроме того, аспартат способствует детоксикации аммиака в клетках перицентральных гепатоцитов, скелетной мускулатуры и головного мозга благодаря связыванию аммиака с глутаматом. Эффективность Ь-орнитин-Ь-аспартата в снижении уровня аммиака и лечении печеночной энцефалопатии доказана в экспериментах и рандомизированных контролируемых исследованиях. Предполагается, что при длительном применении орнитин-аспартат косвенно улучшает процессы регенерации печени и оказывает анаболическое влияние на мышечную ткань. Препараты орнитин-аспартата в зависимости от ситуации назначаются внутривенно и внутрь, короткими или длительными курсами. В России имеется опыт многомесячного приема орнитина-аспартата внутрь пациентами с циррозом печени в целях профилактики рецидивов печеночной энцефалопатии.

Витамины группы С и ниацин

Обмен большинства витаминов группы В и ниацина непосредственно связан с функцией печени и нервной системы.

Витамин Вб (пиридоксин) входит в состав активных центров многочисленных ферментов, катализирующих разнообразные превращения аминокислот. Витамин В12 (цианокобаламин) в составе ферментов участвует в белковом, жировом и углеводном обмене. Являясь источником метальных групп, витамин В12, регулирует обмен метиоттипа [в сочетании с фолиевой кислотой

(витамином В9) и витамином В6].

Витамины группы В обладают синергизмом действия. Витамины группы В и фолиевая кислота участвуют в восстановлении запасов глутатиопа и регулируют процессы коагуляции крови, так как регулируют метаболизм гомоцистеина. К сожалению, в настоящее время отсутствуют результаты углубленных исследований, в которых бы оценивался эффект включения в схему лечения гепатологических пациентов витаминов группы В. Однако клинический опыт указывает, что при алкогольной болезни печени, а также в ситуациях, когда у пациента имеются трофологические нарушения, назначение витаминов обосновано.

Эссенциальные фосфолипиды

Фосфолипиды — полярные молекулы, являющиеся важной составляющей липидного бислоя клеточных мембран. Эссенциальные, или незаменимые, фосфолипиды представляют собой соединения фосфатидилхолина и полинснасыщеппых жирных кислот - линолевой, липоленовой и др. (полиненасыщенный фосфатидилхолип). Жирные кислоты в структуре эссенциальных фосфолипидов являются моно- и полиненасыщенными (имеющие двойные связи между атомами углерода), что придает им высокую способность взаимодействовать с активными радикалами. Таким образом, полинснасыщепные жирные кислоты служат своеобразными «ловушками» активных молекул -участников перекисного окисления липидов.

Эссенпиальные фосфолипиды представляют собой материал для восстановления клеточных мембран, взамен претерпевших химические превращения липидов. Восстанавливая поврежденные мембраны митохондрий, фосфолипиды препятствуют «утечке» цитохрома в цитоплазму и запуску каскада программированнюй гибели клеток.

Эссенциальные фосфолипиды вносят вклад в поддержание достаточных запасов арахидоновой кислоты, что обеспечивает адекватный синтез простагландинов и других субстанций, регулирующих процесс воспаления.

В экспериментах in vitro и in vivo, а также в клинических исследованиях показано, что эссенциальные фосфолипиды способствуют снижению уровня воспалительной активации клеток Купфера и продукции ими провоспалительных медиаторов.

Эссенциальные фосфолипиды способны нейтрализовать продукты перекисного окисления и нитриты. Эти особенности действия определяют лечебный потенциал эссенциальпых фосфолипидов при болезнях печени, сопровождающихся активными процессами перекисного окисления и повреждения мембран, в особенности при алкогольной болезни печени, некоторых типах лекарственных гепатопатий и неалкогольном стеатогепатите. Кроме того, стимуляция триглицеридлипазы гепатоцитов под действием полиненасыщенного фосфатидилхолина способствует высвобождению жирных кислот в кровоток и уменьшению стеатоза печени. Фосфолипиды также угнетают ацилкоэнзим А-холестерола-цилтрансферазу - фермент, увеличивающий накопление холестерина в печени.

Эссенциальные фосфолипиды хорошо всасываются при приеме внутрь и поступают по воротной вене в печень. Эссенциальные фосфолипиды обладают сродством к мембранным структурам клеток-гепатоцитов и эндотелию синусоидой.

Они встраиваются в липидный бислой мембран; содержание эссенциальных фосфолипидов сообщает мембранам (внешней и внутренним) свойство текучести и пластичности. Благодаря их присутствию мембраны приобретают текучесть и способность обеспечивать функции рецепторов и ионных насосов.

Изучению эффектов эссенпиальных фосфолипилов посвящено более 200 клинических исследований.

Назначение полиненасыщенного фосфатидилхолина пациентам с неалкогольной жировой болезнью печени приводило к существенному снижению уровня трансаминаз, ГГТ,

улучшению гистологических характеристик. В отдельных работах показано, что на фоне терапии эссенциальными фосфолипидами снижается абсорбция холестерина из кишечника, повышается содержание липопротеинов высокой плотности и снижается уровень липопротеинов очень низкой плотности в сыворотке (что особенно важно при наличии сопутствующего сахарного диабета), улучшается функция митохондрий.

При алкогольной болезни печени при назначении фосфолипидов повышается активность печеночной триглиперидлипазы. что уменьшает выраженность жировой дистрофии печени. Как известно, при алкогольной болезни печени важную роль в активации перекисного окисления

липидов в клетке играет повышение активности (индукция) цитохрома Р-450. В исследованиях при алкогольной болезни печени показано, что назначение эссенциальных фосфолипидов снижает активность цитохрома Р-450 и продукцию активных форм кислорода.

Еще в 1980-х годах было продемонстрировано антифибротическое действие эссенциальных фосфолипидов в моделях алкогольной болезни печени. Этот эффект объясняют

воздействием на звездчатые (коллагеппродуцирующие) клетки печени. Введение полиненасыщенного фосфатидилхолина снижает уровень активации звездчатых клеток и продукцию проколлагена под действием цитокинов, а также стимулирует активность коллагсиазы, расщепляющей новообразованный коллаген.

Эссенциальные фосфолипилы уменьшают выраженность стеатоза печени при сочетанном, алкогольно-токсическом поражении печени, вызванном воздействием крезолов, фенолов, смеси ксилена-толуена-бензена.

Показано, что назначение эссенциальных фосфолипидов пациентам, получающим химиотерапию по поводу рака молочной железы, острого лимфобластного лейкоза или хемоэмболизацию по поводу рака печени, позволяет уменьшить выраженность гепатотоксических реакций и способствует более быстрой нормализации уровня АЛТ в крови.

По данным систематического обзора работ, посвященных изучению эффекта полиненасыщенного фосфатидилхолина при хроническом вирусном гепатите, показано, что эссепциальные фосфолипиды способны оказывать положительное влияние на гистологические параметры, в частности выраженность стеатоза при гепатите С, а также уровень общего билирубина и АЛТ.

В настоящее время продолжается анализ результатов крупного плацебо-контролируемого исследования NCT00211848 по изучению антифибротического эффекта эссенциальных фосфолипидов при их длительном назначении пациентам, инфицированным вирусом гепатита С, получающим стандартную противовирусную терапию и систематически употребляющим алкоголь. В данном исследовании 207 пациентам с выраженным фиброзом печени в качестве дополнения к противовирусной терапии пегилированным интерфероном и

рибавирином назначался полиненасыщенный фосфатидилхолип (активная субстанция Эссенциале Н) в дозе 4,5 г/сут либо плацебо в течение 36 мес.

Согласно предварительным результатам, опубликованным C.S.Lieber и соавт, в группе у пациентов, получавших терапию полиненасыщенным фосфатидилхолином, через 12 мес после начала лечения регистрировалось значительное снижение уровня сывороточных трансаминаз по сравнению с группой плацебо; данный эффект сохранялся в течение 18 мес. Различие в динамике трансамипаз было в особенности ярко выражено при инфицировании вирусом гепатита С гепотипа 1.

Анализ данных 50 больных, завершивших 36-месячный курс приема полипепасыщенного фосфатидилхолина или плацебо, показал, что лечение фосфолипидом сопровождалось достоверным снижением индекса фиброза печени.

В нашей стране широко применяется препарат эссенниальных фосфолипидов Эссенциале Н, который содержит в составе фосфолипиды, выделенные из бобов сои. Эссенциале Н можно назначать как парентерально, так и перорально. Парентерально Эссенциале Н назначают в дозе 1 -4 ампулы (5-20 мл) в сутки в течение 10-15 дней. Одновременно или после курса внутривенного введения рекомендуют начать прием

препарата внутрь в дозе 6 капсул в сутки в 3 приема. Длительность лечения и кратность курсов устанавливается индивидуально. Оптимальная минимальная продолжительность курса терапии составляет 3 мес.

Ю.О.Шульпекова

Кафедра пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова

Полный список использованной литературы находится в редакции журнала.

RU.PCH.11.07.02 


Возврат к списку


#WORK_AREA#